# DTC 初學者／Fellow 教學：ATA 風險分層、RAI 活度、進展期與標靶作用機轉

> 2026-10-21 更新；延伸自 [DTC 臨床指引重點摘要（2026-10-20）](DTC_臨床指引重點摘要_zh-TW_2026-10-20.md)。以 **2025 ATA Adult DTC Guidelines** 及 **2026 ASCO systemic therapy guideline** 為主要依據。臨床處方仍須參照病人當下資訊、核醫團隊評估、在地藥證與健保規範。

## 學習目標：先回答三個容易混淆的問題

1. **術後看 AJCC/TNM 還是 ATA recurrence risk？** AJCC/TNM 主要用來估計疾病特異死亡風險；**ATA recurrence risk 及術後疾病證據**更直接用來規劃是否給 RAI、初始追蹤強度；追蹤後再以 **dynamic response** 調整治療。不是 TNM 與 ATA 二選一，而是用途不同。
2. **RAI 劑量到底由誰決定？** 先由復發風險、殘餘病灶與治療目標決定「要不要給」，再依 remnant ablation／adjuvant therapy／known metastatic disease、核醫影像、器官功能與必要時 **dosimetry** 決定 **administered activity（mCi／GBq）**。ATA 2025 **Table 10** 已提供常用活度範圍。
3. **Advanced DTC = RAIR DTC？** **不等於。** Advanced 描述局部廣泛侵犯、無法手術或轉移等疾病範圍；RAIR 描述「放射碘已無明確治療效益」；progressive 描述疾病正在增長。三者是不同軸線，可同時出現，但不能互相取代。

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## 一、風險評估有三層，不是只有一個「癌症分期」

| 工具 | 問的是什麼？ | 主要決策用途 | 容易誤會的地方 |
|---|---|---|---|
| **AJCC 第 8 版 TNM stage** | **Disease-specific mortality**（癌症相關死亡風險） | 預後溝通、疾病分期；T／N／M 提供客觀疾病範圍 | Stage I **不等於** 無復發風險、也不代表絕對不給 RAI |
| **ATA 2025 recurrence risk** | **Structural persistence／recurrence**（殘存／復發）風險 | 術後 RAI 決策、初始追蹤密度與策略 | 同為 N1，其淋巴結數目、大小、ENE 不同，復發風險可能差很多 |
| **Dynamic response to therapy** | **現在**還有生化或結構性疾病證據嗎？ | 後續 TSH 目標、影像、追蹤減量或再治療 | 初始 high risk 不等於一輩子都須強力 TSH suppression |

### A. AJCC/TNM 主要是在預測 mortality

例如一位 **42 歲** PTC 患者，有側頸淋巴結轉移但 **M0**，依 AJCC 第 8 版年齡與疾病分期架構，仍可能是 **Stage I**。這不表示其頸部淋巴結復發機率可以忽略。

**Fellow 心法：** AJCC 的 T、N、M 資訊會被納入整體臨床決策，但 **不要直接用 AJCC stage 對照 mCi**。

### B. ATA 2025 估計復發／殘存風險

ATA 2025 將初始復發風險分為 **low（<10%）、low-intermediate（10–15%）、intermediate-high（16–30%）、high（>30%）**。具體分組必須結合病理亞型、gross ETE、vascular invasion、lymph-node burden／extranodal extension、切緣、遠端轉移等，不能只憑一個腫瘤大小或 BRAF V600E 判定。這些是族群風險區間，不是個人機率的精準計算值。[1]

### C. Dynamic response 反映「目前」病況

| Response | 意義 | 後續方向 |
|---|---|---|
| Excellent | 無明確生化或結構性疾病證據 | 可考慮降低追蹤及 TSH suppression 強度 |
| Indeterminate | 輕微或不確定的 Tg／影像異常 | 依趨勢追蹤 |
| Biochemically incomplete | Tg 異常或 TgAb 上升但無已定位病灶 | 加強評估與影像，**不等於直接啟動 TKI** |
| Structurally incomplete | 影像／切片顯示病灶 | 評估局部治療、RAI sensitivity 與疾病進展速度 |

**注意：** Tg cutoff 依先前接受的 lobectomy、total thyroidectomy、是否加 RAI 而異；不能把 total thyroidectomy + RAI 的門檻套用到 lobectomy（ATA Table 9）。

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## 二、RAI 是「先決定有沒有適應症，再決定活度」

### Step 1：釐清 RAI 的三個目的

- **Remnant ablation**：去除術後殘留的良性甲狀腺組織，主要讓追蹤更容易。
- **Adjuvant RAI**：處理可能存在但尚未明確定位的 microscopic residual cancer，希望降低復發風險。
- **Treatment of known disease**：治療已經有證據的殘存／轉移癌病灶，例如有攝碘的肺轉移。

**不是所有接受 total thyroidectomy 的病人都必須做 RAI；lobectomy 後也不因為「是癌症」就自動需要 completion thyroidectomy + RAI。**

### Step 2：直接看 ATA 2025 Table 10（成人初始治療情境）

| 初始術後情境 | RAI 通常建議？ | ATA 2025 建議 I-131 administered activity | 主要目的 |
|---|---|---|---|
| **ATA low risk** | **No：不例行** | **若有特定原因仍選擇給予：30–50 mCi（1.1–1.85 GBq）** | None／remnant ablation |
| **Low-intermediate／intermediate-high** | **Consider：個別化** | **30–100 mCi（1.1–3.7 GBq）** | Remnant ablation ± adjuvant therapy |
| **ATA high risk** | **Yes：通常建議** | **100–150 mCi（3.7–5.55 GBq）** | Remnant ablation + adjuvant therapy |
| **已有 distant metastases** | **Yes：若合適** | **100–200 mCi（3.7–7.4 GBq），或考慮 dosimetry** | Treatment of known disease ± remnant ablation |

> **來源：2025 ATA Table 10** [1,2]。表列的是常用 **administered activity**，不是固定處方，也不是「個別腫瘤吸收到的輻射劑量」。尤其 low risk 欄的 30–50 mCi **絕不表示每位 low-risk 病人都要給 30 mCi**；應先判斷有沒有治療適應症。某些病人還需要考量影像、iodine avidity、共病與病人意願。

### Step 3：mCi、GBq 與 dosimetry 是不同概念

- **mCi／GBq（活度）**：注射／口服 I-131 的放射性活度，1 mCi = 0.037 GBq。
- **Gy／cGy（吸收劑量）**：特定器官／腫瘤吸收到的輻射劑量；**100 mCi 不等於某個固定的 tumor Gy**。
- **Empiric fixed activity**：依風險及病灶情境採用經驗活度範圍。
- **Dosimetry-guided therapy**：由核醫估算全身、骨髓及必要時病灶吸收／保留，協助決定更安全與適當的活度。

若有肺轉移、瀰漫性攝碘肺部微轉移、較高齡、腎功能受損、曾多次 RAI 或其他骨髓風險時，應特別評估毒性與 dosimetry 的必要性；不是直接將活度推到最大。ATA R56 對肺部轉移也提供肺部放射碘及安全限制的細節。[1,3]

### Step 4：三個臨床練習

**Case A｜低風險**：1.2 cm intrathyroidal PTC，lobectomy 後無高風險病理、無可疑淋巴結。**通常不需要 completion thyroidectomy，也不需要 RAI**；持續依風險追蹤。

**Case B｜術後較高復發風險**：total thyroidectomy 後，有側頸較大淋巴結轉移並伴 ENE。先整合病理、術後 Tg／TgAb、neck imaging，完成 ATA risk classification，再由 MDT 討論 adjuvant RAI 與活度；不因 AJCC 可能是 Stage I 就跳過評估。

**Case C｜有肺轉移但仍攝碘**：初診已有多發肺轉移，且治療性掃描顯示攝碘。即使在 TNM 已是 M1，仍可能透過 RAI 獲得良好控制；評估 **100–200 mCi 或 dosimetry**，由核醫及內分泌／外科／腫瘤團隊決策。

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## 三、Advanced DTC、Progressive DTC、RAIR DTC：三個不同維度

| 術語 | 關鍵問題 | 例子 |
|---|---|---|
| **Locally advanced／metastatic DTC** | 病灶位置、範圍、能否切除、是否轉移？ | 侵犯氣管、無法完全切除；或肺／骨轉移 |
| **Progressive DTC** | 影像或症狀是否持續惡化？ | 肺結節增大或新轉移病灶 |
| **RAI-refractory（RAIR）DTC** | 適當 RAI 是否已無明確臨床效益？ | 治療後 WBS 無攝碘，或充分治療且攝碘後短期仍進展 |

因此：

- **Advanced + RAI-sensitive**：例如有遠端肺轉移，但 I-131 uptake 明顯且治療後腫瘤縮小。**進展期不等於 RAIR**。
- **Advanced + RAIR + indolent**：已有 RAIR 轉移灶，但多年影像穩定；未必須立即 systemic therapy。
- **Advanced + RAIR + clinically progressive／threatening**：這才是最常需要評估 molecular profiling、局部治療及 MKI／selective therapy 的情境。

### ATA 2025 對 RAIR 的辨識（R59）

**強烈提示 RAIR 的情況：**

1. 已知影像明確顯示病灶，**post-therapy I-131 scan** 卻不見相應病灶攝碘。
2. 接受適當的 therapeutic RAI，且 post-therapy scan 確實顯示 uptake，疾病仍在 **少於 6 個月**內進展。

部分病灶有 uptake、部分沒有，或只有診斷性 WBS 不攝碘，是重要線索，但不能忽略 RAI 前準備、碘負荷與影像敏感度。**ATA R59A 明確指出：未接受過 ablative／therapeutic RAI 者，不能正式判定為 RAIR。**[1]

### RAIR 不等於立刻需要 TKI

先問：有沒有需要處理的 airway／vascular／spinal／brain 威脅？是可局部治療的 oligoprogression，或真正多處進展？有沒有客觀影像進展及症狀？

ATA R60–63：穩定、無症狀或緩慢進展病人可以監測；只有 Tg 上升不是自動換藥或啟動 TKI 的依據。若確有明顯 structural progression、症狀或器官威脅，則應適時處理。[1]

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## 四、初學者的兩大標靶概念：看「藥物打在哪裡」

![DTC MKI 與 selective therapy 的主要作用位置](assets/DTC_targeted_therapy_mechanism_zh-TW_2026-10-21.svg)

[開啟放大版 SVG 教學圖](assets/DTC_targeted_therapy_mechanism_zh-TW_2026-10-21.svg)

### A. Multikinase inhibitor（MKI，多標的酪胺酸激酶抑制劑）

腫瘤持續生長需要血管供應、細胞存活訊號與微環境支持。VEGF 與其 receptor VEGFR（特別是血管內皮的 VEGFR2）促進 angiogenesis；FGFR、PDGFR、RET、MET、AXL 以及 RAF/MAPK 等路徑則可參與不同情境下的腫瘤生長。**MKI 並非只打血管；不同藥物的 kinase inhibition profile 也不同。**

~~~mermaid
flowchart TB
  V["VEGF"] --> E["血管內皮 VEGFR2"]
  E --> A["Angiogenesis／腫瘤血管新生"]
  T["腫瘤細胞或微環境受體：FGFR、RET、MET、AXL 等"] --> S["MAPK／PI3K 等下游訊號"]
  S --> G["Tumor growth／survival"]
  L["Lenvatinib"] -. "抑制 VEGFR、FGFR 等" .-> E
  L -. "依 kinase profile 抑制" .-> T
  C["Cabozantinib"] -. "抑制 VEGFR2" .-> E
  C -. "抑制 MET／AXL／RET 等" .-> T
~~~

**常用 MKI 的代表標的與定位：**

| 藥物 | 代表 kinase targets（非完整列表） | DTC 常見定位 |
|---|---|---|
| **Lenvatinib** | VEGFR1–3、FGFR1–4、RET、KIT、PDGFRα | 多數需 systemic therapy、且無適當前線 precision therapy 的 progressive RAIR DTC |
| **Sorafenib** | VEGFR2/3、RAF、RET、KIT、PDGFRβ 等 | 另一前線 MKI 選擇，需考量 tolerability |
| **Cabozantinib（Cabometyx）** | VEGFR2、MET、AXL、RET 等 | 既往 VEGFR-directed MKI 後惡化或特定不耐受情境，依指引及給付 |

這些「能抑制某 kinase」屬藥理學資訊，**不代表可以直接由 kinase 數量推斷哪一個臨床療效最好**。不同試驗族群不能直接用 PFS 或 ORR 排名。[1,4]

### B. Selective targeted therapy（具分子配對依據的精準標靶）

某些 DTC 存在關鍵 driver alterations，形成持續活化的致癌訊號。分子檢測若找出適當標的，便可使用對應抑制劑，直接打在特定 driver 或其下游。

~~~mermaid
flowchart TB
  RET["RET fusion"] --> MAPK["RAS → RAF → MEK → ERK"]
  NTRK["NTRK fusion"] --> MAPK
  BRAF["BRAF V600E（細胞內 mutant BRAF）"] --> MEK["MEK"] --> ERK["ERK"]
  MAPK --> P["腫瘤增殖"]
  ERK --> P
  SEL["Selpercatinib"] -. "抑制 RET" .-> RET
  TRK["Larotrectinib／Entrectinib"] -. "抑制 TRK" .-> NTRK
  DAB["Dabrafenib"] -. "抑制 mutant BRAF" .-> BRAF
  TRA["Trametinib"] -. "抑制 MEK" .-> MEK
~~~

**注意標的位置不是全部都在細胞膜：**

- RET fusion／NTRK fusion 可以產生異常活化的 kinase fusion protein；其定位與融合伴侶有關，不能把每種融合蛋白一律畫成正常完整的細胞膜受體。
- **BRAF V600E 是細胞內的 kinase alteration**；dabrafenib 打在 BRAF，而 trametinib 打在下游 **MEK**，不是打在細胞表面受體。
- **有 BRAF mutation ≠ 一定是 BRAF V600E**，不能將 non-V600 異常直接套用 BRAF V600E 的 DTC 試驗結果。
- **RET fusion-positive DTC ≠ RET-mutant MTC**；兩個癌種不可混用治療證據。

| Molecular result | 典型配對藥物 | 教學重點 |
|---|---|---|
| RET fusion | Selpercatinib | 直接抑制 RET kinase |
| NTRK fusion | Larotrectinib、entrectinib | 抑制 TRK kinase；先確認為 oncogenic fusion |
| BRAF V600E | Dabrafenib + trametinib | **雙重抑制 BRAF 與下游 MEK** |
| ALK fusion（少見） | ALK-directed therapy（依情境） | DTC 專屬證據較低，須核對藥證／可近性 |

**何時做 molecular profiling？** 對需要 systemic therapy 的 progressive RAIR DTC，ATA R61 建議治療前取得適當 tissue-based profiling；應考慮具 RNA fusion detection 能力的方法。Liquid biopsy 陰性不能充分排除低 shedding 的 DTC driver。不應把這個要求混同成「每位初診小型低風險 PTC 都要術前 NGS」。[1,4]

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## 五、臨床選藥不是 MKI vs selective 二選一

1. **先判斷是否需要 systemic therapy**：對 indolent RAIR DTC 可以觀察；少數局部惡化可討論 surgery／SBRT／ablation。
2. **若需要全身治療，先取得 molecular profile**：RET／NTRK fusion 可能使 selective inhibitor 更具優先性。
3. **沒有適當可治療 driver 時**：通常以 lenvatinib 作為主要前線 MKI；sorafenib 視情境使用。
4. **既往 VEGFR MKI 後進展時**：可考慮 cabozantinib；若有 BRAF V600E，亦應評估 BRAF／MEK-directed therapy。不同試驗 **沒有 head-to-head comparison**，不可跨試驗直接排名。[4–6]
5. **治療前評估風險**：VEGFR-pathway MKI 的高血壓、proteinuria、bleeding／fistula／perforation 與 wound-healing risk；BRAF／MEK therapy 的 pyrexia、心臟與眼科等毒性；對應組合的耐受性及當地給付均不可略過。

### 30 秒住院醫師口頭報告模板

「這位病人是［PTC／FTC／OTC］，初診 AJCC stage 是［...］，**術後 ATA recurrence risk** 為［...］；最初手術為［...］，RAI 目的是［remnant ablation／adjuvant／known disease］，給予活度［... mCi］。目前 dynamic response 為［...］，影像顯示［stable／structural progression］，已評估 RAI sensitivity［RAI-sensitive／RAIR／尚不能確定］。若需 systemic therapy，分子檢測為［...］，因此建議由 MDT 評估［...］。」

## 六、住院醫師常見五個錯誤

1. ❌「AJCC Stage I，所以沒有 RAI 適應症。」→ ✅ AJCC 預估 mortality；RAI 看 ATA recurrence risk、術後證據與治療目的。
2. ❌「ATA low risk 就開 30 mCi。」→ ✅ Low risk **原則是不例行 RAI**，30–50 mCi 只是在特選需要 RAI 時的活度範圍。
3. ❌「M1 一定已是 RAIR。」→ ✅ M1 的病灶仍可能 iodine-avid 且受益於 RAI。
4. ❌「RAIR 就要立即 lenvatinib。」→ ✅ 先看 structural progression、症狀、器官威脅及 local therapy。
5. ❌「Cabozantinib、lenvatinib、sorafenib 的標的完全一樣／BRAF 也是膜受體。」→ ✅ MKI profile 不同；BRAF V600E 是細胞內 kinase alteration。

## 原始指引及研究（英文）

1. Ringel MD, Sosa JA, et al. **2025 ATA Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer.** *Thyroid*. 2025. [Open full text](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13090833/)；[DOI](https://doi.org/10.1177/10507256251363120)。重點：R27–34／**Table 10**（初始 RAI 活度）、Table 9（dynamic response）、R56、R59–74。
2. ATA 2025. **Table 10: Summary of Recommendations for Initial RAI Following Thyroidectomy.** [Guideline Central 快速表格](https://eguideline.guidelinecentral.com/i/1540959-adults-with-differentiated-thyroid-cancer-2025-update/34)。
3. 2025 ATA 指引 R56：肺轉移 RAI 活度與 dosimetry 的安全條件。[2025 ATA full text](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13090833/)。
4. Saba NF, et al. **ASCO 2026 Systemic Treatment of Thyroid Cancer.** *J Clin Oncol*. 2026. [DOI](https://doi.org/10.1200/JCO-26-00235)。
5. Brose MS, et al. **COSMIC-311: Cabozantinib in previously treated RAIR DTC.** *Cancer*. 2022. [Open full text](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10092751/)。
6. Gao M, et al. **Dabrafenib plus trametinib in BRAF V600E-positive RAIR DTC, phase III.** *Lancet Oncology*. 2026. [PubMed](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42442381/)。

> **核對提醒：** 此篇教學整合的 NCCN 說法以上傳之 **Version 2.2026（2026-06-02）** 為背景，不能保證它是 2026-10-21 當日官網最新版本；藥證、給付與 RAI 具體劑量應以臨床當時資料核定。